近日,前哈佛医学院皮艾罗·安维萨教授的31篇与心肌干细胞“c-kit+”相关的文章,因涉嫌伪造和篡改实验数据被撤稿。安维萨是心肌再生领域的开创者、干细胞领域的绝对领军人物。这一学术丑闻在各国学界引起巨大震动,各类猜测此起彼伏:对现有研究工作的否定、对未来研究前景的迷茫。事件本身对于医学研究又意味着什么?

“事件暴露的问题 一直存在”

“哈佛撤稿事件暴露的问题一直存在,只是最近进入公众视野。对于各类流言揣测,要有人站出来回应。”首都医科大学附属北京安贞医院教授兰峰对记者说。

2009年,兰峰从北京大学医学部毕业后到美国斯坦福大学深造,主要从事基于干细胞的心血管疾病转化医学研究。其间,他作为通讯作者或第一作者在《细胞·干细胞》《循环》《美国心脏病学会杂志》等杂志发表44篇SCI论文,累计影响因子超过400。2014年,兰峰回国,入职北京安贞医院,建立了该院的干细胞基础和临床研究技术平台。目前,他还担任北京市干细胞临床研究专家委员会委员。

在兰峰看来,安维萨是心脏干细胞研究领域教父级的专家。“可以说,在一段时期内,这个领域的八成‘江山’与他有关。”既往研究证实,心脏周边一些细胞能转变为心肌细胞,那心脏里原有的细胞是不是可以再生?安维萨称,其发现了心脏里一种叫作“c-kit+”的干细胞,该细胞可再生心肌,进而治疗心脏病。

不过,对于这一“发现”,学术圈一直存在小范围的争议。因为不少实验室也开展了相关研究,但都没能重复安维萨的结果。“科研圈某一领域的范围并不大,科学家彼此之间都很熟悉,经常有一些私人交往,会聊到自己的工作进展。”兰峰说,“有时候,安维萨实验室的研究者会隐晦地提醒,暗示我们尽量避免使用相关的数据,因为可能有问题。”

与此同时,问题也在临床研究中逐渐显现。国内外涉及干细胞心脏移植的临床试验有几百个,入组患者数量多达几千人,但大部分临床研究的结果是阴性的,有效率微乎其微。而安维萨自己开展的临床试验也失败了。这意味着,“c-kit+”为代表的成体干细胞并不能再生心肌。

2013年,哈佛医学院开始调查安维萨是否存在学术不端行为。当时,有一篇发表在《循环》的文章数据受到质疑,这篇文章是2012年安维萨与合作者约瑟夫·洛斯卡尔佐共同发表的。洛斯卡尔佐同为哈佛医学院教授,而且是《循环》的时任主编。2014年,哈佛医学院公布存在造假的调查结论并提出撤稿要求,美国心脏学会将这篇文章撤回。同年,《柳叶刀》也对安维萨在2011年发表的一篇已被引用近300次的论文表示“关注”。

安维萨实验室的工作人员对相关结论也不再言之凿凿。比如,“c-kit+”再生心肌的概率低、“c-kit+”可以产生血管细胞等模棱两可的说法开始出现,新发文章也不再提及此前的结论。随之而来的是,过去支持安维萨工作的相关报道成为历史负担,有人硬撑,有人疏离,引起学术分裂。

最近,《新英格兰医学杂志》宣布对安维萨实验室于2011年发表的一篇研究论文撤稿,同时对其在2001年和2002年发表的两篇文章表示“关切”,称其“数据可能并不可靠”。据了解,从2001年起,安维萨在纽约大学时就发表了相关文章,累计超过140篇。有知情人称,这些文章中一半可能存在数据问题。

“前沿科学历来是 学术造假重灾区”

“鉴于安维萨在领域里的地位,虽然有违科学精神,但不少人选择不发声。”兰峰对记者说。

2009年,兰峰跟随斯坦福大学的导师从事心脏移植干细胞的分子影像学研究。通俗来讲,就是通过医学影像设备“跟踪”移植入人或动物体内的干细胞,观察它们会发生什么变化。

“当时采用的是领域里的主流观点,默认选择了‘c-kit+’做‘种子细胞’,这确实带来了副作用。因为这一细胞在动物模型体内分化的结果大部分是阴性的,给验证工作带来了困扰。”兰峰回忆,“一面投入时间精力,一面遭到质疑,不仅要向审稿人解释研究的合理性,作为年轻的科研工作者,也会陷入自我怀疑。”

就在兰峰焦虑之时,安维萨实验室内部传来消息,隐晦地提示“c-kit+”细胞的可靠性存疑。“既然前提基础不确凿,我们干脆把‘种子细胞’换成了胚胎来源的心脏干细胞,修改了研究模型,几经周折,文章最终得以发表。”兰峰说,此后实验室总结经验,认为使用“c-kit+”细胞和相关模型进行研究非常低效,于是把“种子细胞”的选择转向了体外的多潜能干细胞。“这种原始的万能种子在培养皿中可以无限扩增,还能转化为心脏细胞、神经细胞等,研究变得顺利起来。”

对于兰峰这样能够接触到国际前沿技术的基础研究者来说,可以选择绕开存疑的基础支撑数据以减少损失。“但那些临床医生和刚接触这一领域的科研人员,从某种意义上说就是受害者。他们只能下载文献,在‘权威’的基础上展开研究,尽管执行得很棒,但是基础错了,非常可惜。”兰峰作为北京市干细胞临床研究专家委员会委员和众多基金杂志的评审人,在审稿时会对这些研究者提出一些建议,比如指出“c-kit细胞”有争议,附上可供参考的文献。

“前沿科学的研究结果不容易即刻被证实或证伪,历来是学术造假的重灾区。伪造实验数据是最不能容忍的学术不端行为。”北京协和医院、一位不愿具名的长期从事干细胞转化的医生向记者表达愤慨,“如果造假者是学术权威,发表的错误论文也就越多,造成的损失也会越重。”

对于证伪,学术圈里很少有人专门开展这类工作。“工作难度大,需要花费的时间长。如果与自己的研究方向不相关,没有必要投入这么大的成本。证伪性价比太低,不划算。”兰峰认为,撤稿事件之后,用这类干细胞进行的研究或多或少会受到影响。未来的研究可能产生很大的转向,以减少浪费和不必要的投入。“但需要强调的是,国内在这一领域的国家级研究框架设计是没有问题的。”

心脏再生医学还有很多路可走

撤稿事件在国内引起轩然大波。有评论认为,中国也是心脏干细胞研究“狂热的跟风者”。更有言论直指,学术造假的根本原因是某些专家学者缺乏质疑和求真的科学精神,在于学术圈本身的“山头主义”,在于部分科研工作者自身的随波逐流。

事实上,早在2014年,中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员周斌的研究已经打破了沉默。该团队发表的研究报道指出:成年小鼠心脏中的“c-kit细胞”几乎从未产生新的心肌细胞。当时有专家指出,周斌团队的研究方法因使用荧光标记物破坏了“c-kit”细胞的再生能力。于是,周斌团队改用了新的研究方法。他们不再对“c-kit细胞”进行标记,而是对非心肌细胞、新产生的心肌细胞和现存的心肌细胞进行不同的荧光标记。这种方法更宽泛,可以覆盖干细胞群体,而不是专门针对“c-kit细胞”。实验结果也表明,虽然非心肌细胞在小鼠胚胎中产生心肌细胞,但是不会在心脏中产生新的心肌细胞。

“我反对说科研人员‘跟风’,大多数人不会故意去‘跟风’,整个研究群体也不是想象中那么糟糕。”首都医科大学附属北京安贞医院教授兰峰强调。

心脏干细胞是一个很宽泛的研究领域,有一大批科学家在对不同环节的不同问题开展研究。兰峰告诉记者,他有一位朋友研究心脏干细胞移植后存活情况,其研究目的是使移植后的心脏干细胞在心脏中更加“坚强”,提高移植后的存活率。其之前也使用过“c-kit细胞”,确实走了弯路。但他换了另外一种细胞也重复了保护移植细胞的效果,仍有成果不断发表。“不能因为使用过‘c-kit细胞’就否定他在细胞保护方面的工作。”

“心脏干细胞研究是人类的梦想。”兰峰介绍,长期以来,学界认为,在哺乳动物中两类细胞不可再生,一类是神经元,另一类就是心肌细胞。而再生医学最难再生的也是大脑和心脏。

近二三十年陆续有报道进展,但大部分研究是在动物模型中开展的。直到1992年,神经领域研究发现,皮质和脑区的相关细胞有一定的再生能力。而心脏领域的突破在2000年前后。当时,安维萨在移植了女性心脏后因心衰去世的8位男性尸检样本中发现,他们心脏里竟然有少量的y染色体的增殖细胞,这些细胞包括血管和心肌。然而,女性供体的心脏只能包含x染色体的细胞,这说明这些细胞并不是供体心脏产生的。这意味着y染色体的心肌细胞是由这些男性自身的骨髓干细胞发育来的。这一研究2002年发表在《新英格兰医学杂志》上。“这一发现打开了一扇窗,提示了一个方向,大家都开始投入研究,骨髓和心脏原位来源的干细胞会不会变成心肌细胞?”兰峰说。

到了2006年,日本学者山中伸弥将人和动物的皮肤细胞转变为多能干细胞。这一发现改变了人类细胞的来源,也因此获得了诺贝尔奖。“这意味着,我们能在培养皿中得到自己的心肌细胞。所以说,心脏再生医学还有很多路径可以走。”兰峰介绍,“心脏里有一群‘种子细胞’,它们都有不同的名字,学科术语统一叫作‘心脏原位细胞’。‘c-kit细胞’是其中之一,虽然它被证实无法再生心肌细胞,但可以分化为其他细胞。应该让种子萌芽,而不是掐灭希望,也就是保护研究潜在的可能性。投入也是有价值的,这能为后续的再生医学治疗提供基础。”

前述不愿具名的从事干细胞转化研究的医生则表示,成体哺乳动物体内是否存在心脏干细胞仍处在争议阶段,并没有定论。干细胞治疗心脏疾病是一个很大的领域,此刻否认干细胞治疗心脏疾病为时尚早。我们只能证实已有东西可能不存在,但无法证明未知的东西不存在。

兰峰强调,对于造假,业界是零容忍的。“造假有违学术道德,破坏秩序,影响公平。如果不加以惩罚,就是对错误行为的变相鼓励,破坏性极大。百家争鸣、公平竞争才是理想的科研环境。”

科研诚信不容“心机”

新华社记者 黄堃

美国哈佛大学医学院近日宣布,曾在该机构任职的皮耶罗·安韦萨有31篇论文存在造假问题,已通知相关期刊撤稿。目前还不清楚这些论文发表在哪些期刊上,除了已撤稿的《循环》外,英国著名医学期刊《柳叶刀》曾发表简短声明,对哈佛大学医学院调查安韦萨论文造假表示“关切”。安韦萨在心肌上动的“心机”终被揭穿,警示科研人员靠造假可能一时得意,但不可能永远欺骗所有人。

如果安韦萨的31篇论文被全部撤回,将使得他在“撤稿观察”网站上的排名中一跃进入全球前20名。“撤稿观察”是专门关注学术界撤稿的网站,根据其统计,撤稿最多的是日本麻醉研究者藤井善隆,共有183篇论文被撤,排第二的德国人约阿希姆·博尔特也在麻醉行业,有96篇论文被撤。

从数量上看,安韦萨不算最多,却引起巨大震荡,主要还是因为他声称的研究成果曾被认为开创了一个新领域。全球许多地方的科研人员都按照安韦萨的描述,将大量资源投入到利用干细胞修复心脏的研究中。

比如美国国立卫生研究院设立了多个研究项目,都让安韦萨负责推进。这些项目所浪费的资金从一起官司上可见一斑,2017年,美国国立卫生研究院起诉安韦萨等人欺诈性获取研究资金,安韦萨曾供职的布里格姆妇女医院为此同意支付1000万美元。

中国也有许多研究人员被误导,在中国知网上搜索心脏干细胞、心肌修复等关键词,可以找到大量论文,其中不乏直接引用安韦萨研究结果的文章。如今安韦萨自己的论文被撤稿,相关研究领域随之破灭,“建筑”在其上的论文也就成了被浪费的智力、时间和金钱。

在科学上开创一个新领域是极为难得之事,诺贝尔奖往往青睐此类成果。比如同在生物学方面,日本科学家山中伸弥因培育出诱导多功能干细胞(iPS细胞)而获得2012年诺贝尔生理学或医学奖。

但也有人铤而走险,比如日本曾经的“学术女神”小保方晴子,声称研究出可与iPS细胞媲美的“万能细胞”——STAP细胞,这曾被认为可能开辟一个全新的研究方向。但她供职的日本理化学研究所在2014年认定其成果存在“捏造”和“篡改”,相关论文也被撤稿。

中国的韩春雨撤稿事件饱受关注,也是因为其论文中所称的基因编辑技术NgAgo比现有技术精准度更高,具有在基因编辑领域掀起新浪潮的潜力。但由于论文结果无法被同行重复,在2017年被《自然》撤稿。

在学术界,因一篇开创性的论文而获得巨大声望,随后又因撤稿而名声扫地的情况已经屡见不鲜。从发表到撤稿的时间,既有小保方晴子那样只隔了几个月的,也有安韦萨这样等了10多年的,但最后都会真相大白。

现代科学的根基是实验和可重复,安韦萨的案例再一次给科研人员提出警示,造假终究会被发现。正如那句名言所说:你可以一时欺骗所有人,也可以永远欺骗某些人,但不可能永远欺骗所有人。

干细胞研究发展方向不会变

□大连医科大学附属第一医院副院长、备案干细胞临床研究机构负责人 刘晶

干细胞的临床和基础研究在全球范围内轰轰烈烈地开展了十几年,取得了很多引人瞩目的进展,相关成果也3次获得诺贝尔奖。哈佛撤稿事件发酵至今,舆论中有许多声音,对心脏干细胞乃至整个干细胞研究领域进行了否定。这不禁让我想到了2016年的魏则西事件,当时舆论中不乏否定免疫疗法的声音。但作为一种治疗手段,免疫疗法真的无效吗?今年的诺贝尔生理学和医学奖恰恰就授予了发现负性免疫调节治疗癌症(即免疫疗法)的美国和日本科学家。

回看历史,这并非干细胞研究领域第一次造假,其他领域也发生过这样的现象,并不是一个孤立的科学负面事件。例如,2005年韩国科学家黄禹锡干细胞研究造假形成世界性丑闻,2014年日本理化研究所研究员小保方晴子涉嫌学术造假,导师一个辞职一个自杀。这些事件,可能和科学研究中的急功近利相关。在经费压力、晋升压力、生存压力之下。有些研究者为了快速取得所谓的“突破性”进展铤而走险。造假可能会在一段时间影响一些人,甚至是一个学科。但那些经临床研究证实了安全性、有效性的干细胞疗法不应该,也不会被否定。

必须指出,干细胞研究一直在各种不同声音的环境中持续发展。几乎每年均有突破性进展涌现,也促使各国从政府层面加强了科研投入。从发展的眼光看,干细胞研究具有理论上的可行性,必将对生命科学和医学产生深远影响。但其具体研究过程,包括对细胞来源的探索,将会是一个比较长期的过程。一些研究在数据、质量上的问题,会滞后和干扰干细胞研究的健康发展,但不会对发展方向产生根本性的改变。

干细胞作为一项实用的技术应用于临床,首先要解决安全性和有效性问题,在此基础上才有可能探讨其机制研究。目前,我国相关法律法规要求医疗机构依法依规开展干细胞临床研究,这一举措十分务实。但在自媒体时代,许多小的研究成果在很短时间内便被赋予了“神圣”的作用,很多尚未备案的医疗机构经常宣扬其所谓的干细胞“突破性”进展。这些逾越法规的做法,可能会埋下巨大隐患。所以,要加强对干细胞临床研究备案体系的监管,杜绝造假事件重演。

总体上,我对干细胞的未来充满希望。目前,在细胞种类、机制上,各国学者都在积极地探索,十几年的研究也已证实大部分的干细胞技术是有效的。干细胞研究其实是一个不断突破、不断反思、不断修正的过程,这也是科学研究的本质。研究者更要不浮躁、不气馁,坚信科学总是在否定中不断前行。

对学术不端须警钟长鸣

□北京协和医学院生命伦理学研究中心研究员 张迪

本次事件提示我们必须警惕科研不端行为的出现。结合现有研究,我国还存在如下问题:

首先,尽管现有科研评价体系具有较好的可操作性和公平性,如发表文章数量、影响因子、科研基金数量、获奖情况等,这些因素与职称、待遇挂钩,通过给科研人员施加压力推动科学进步。但同时,过度关注科研成果的量化,缺乏差异化、多元化管理和评价机制,难免会致科研人员通过科研不端行为谋求自身利益,走向不良结局。此外,在利益驱使下,一些国内外学术期刊只收钱,而不过问科研诚信,导致一些低质量甚至是错误的科研成果被发表。

其次,科研管理双轨制。一方面,我们通过模拟市场经济的做法,如项目招标和评审制度等,引入竞争机制;另一方面,由于科研评价的非市场性与科研的非营利性,在现有评价体系下,尚未适应市场机制的科研人员不得不跑项目、求创收,从而为科研不端行为留下空间。

再次,尽管近些年高校和其他科研机构对于科研诚信教育逐步重视,但多限于道德说教。一些科研机构和行业协会成立了科研诚信办公室或委员会,但在调查中缺乏独立性或存在“家丑不可外扬”的心态,无论从调查结果的公布还是处罚力度上都难以起到警示他人的作用。从国家立法层级上看,存在对科研不端行为界定不一、覆盖范围不全、法律责任规定不统一、部门之间各自为政等问题。

针对科研不端行为,可借鉴国外已有经验。比如,在法律文件中统一科研不端行为的定义、完善科研不端行为的处罚措施,将严重科研不端行为入罪;在国家层面建立统一的科研诚信档案,并将其与项目申请和论文发表等关联;加强对大学生和青年科研人员的科研诚信教育。总之,科学共同体必须坚守科研诚信,对科研不端行为进行应有的处罚,以促进科研的良性发展。


2018年11月14日

探索之门关闭了吗丨心脏干细胞研究深度调查

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【能见度】哈佛教父级专家被撤稿事件,中国同行怎么看?

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